而后續(xù)歷經(jīng)數(shù)十年沉淀，CDK抑制劑這一細(xì)分市場(chǎng)無(wú)論是市場(chǎng)規(guī)模，還是新藥數(shù)量均大幅上漲，儼然間成為行業(yè)難得的黃金賽道。其中，CDK4/6抑制劑領(lǐng)域現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于臨床，已成為HR＋/HER2﹣晚期乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)一線療法，2023年全球四款率先獲批的CDK4/6抑制劑的總銷(xiāo)售額高達(dá)107.4億美元。2025年上半年，更是短時(shí)間內(nèi)批準(zhǔn)了4款新的CDK4/6藥物。

在CDK4/6抑制劑一片大好的臨床場(chǎng)景之外，其安全性方面的重大局限隨之凸顯，比如：常見(jiàn)的中性粒細(xì)胞減少，白細(xì)胞減少、血小板降低等不良反應(yīng)，腹瀉，皮疹，脫發(fā)等副作用風(fēng)險(xiǎn)。更關(guān)鍵的是，接受常規(guī)CDK4/6抑制劑治療的患者往往會(huì)在后續(xù)出現(xiàn)不同程度的耐藥性問(wèn)題，導(dǎo)致疾病持續(xù)進(jìn)展。

安全性不足+常規(guī)性耐藥，導(dǎo)致該領(lǐng)域出現(xiàn)了亟待解決的臨床需求，繼而引發(fā)了藥企們對(duì)新一代抑制劑的探索，而“CDK2抑制劑”正是腫瘤藥物研發(fā)中較熱門(mén)的靶點(diǎn)之一。

探索歷程：CDK抑制劑的三個(gè)時(shí)代

一般而言，非程序性增殖作為癌細(xì)胞的關(guān)鍵標(biāo)志之一，其直接或間接由失調(diào)的細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶（CDKs）介導(dǎo)。

過(guò)程中，CDKs直接參與細(xì)胞周期進(jìn)程和轉(zhuǎn)錄調(diào)控過(guò)程中催化蛋白磷酸化，而其催化活性則依賴(lài)與細(xì)胞周期蛋白調(diào)控伴侶（Cyclin）結(jié)合。目前幾種已知“CDKs+細(xì)胞周期蛋白”的組合已在不同物種中被鑒定識(shí)別，并參與細(xì)胞進(jìn)程，即熟知的G1、S、G2和M期（下圖）。

其中，除了直接驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程的CDKs（如CDK4、CDK6、CDK2、CDK1和CDK3）外，還有控制轉(zhuǎn)錄的CDKs家族，包括CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、CDK11、CDK12、CDK13等。而鑒于CDKs在細(xì)胞周期調(diào)控中發(fā)揮的至關(guān)重要的功能，幾乎所有惡性腫瘤都具有某些損害細(xì)胞周期正常控制的特征可能。這就是為何過(guò)去30年里，多種靶向CDKs活性的藥物不斷進(jìn)化的根本原因。

現(xiàn)如今，選擇性靶向CDK抑制劑已成為現(xiàn)代癌癥治療的支柱，多種CDK抑制劑被開(kāi)發(fā)用于阻斷癌細(xì)胞增殖，截止目前，可大致分為四代產(chǎn)品。

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第一代CDK抑制劑：泛CDK抑制劑，其對(duì)多種CDK及細(xì)胞增殖相關(guān)蛋白激酶均有抑制作用，特異性有限，治療窗窄，毒副作用大，單藥療法在臨床試驗(yàn)中多因毒性問(wèn)題終止。比如Flavopiridol、Roscovitine等。
第二代CDK抑制劑：特異性CDK抑制劑，對(duì)部分特定靶點(diǎn)選擇性有所提高，但卻仍存在特異性和安全性不足的問(wèn)題，甚至部分藥物因此無(wú)緣晚期臨床，早早終止，代表管線有Dinaciclib、At7519等。
第三代CDK抑制劑：高選擇性CDK抑制劑，主要靶點(diǎn)方向集中于CDK4與CDK6，其他同階靶點(diǎn)影響較小，在上一代CDK抑制劑之上顯著提高了其安全性，也是目前臨床CDK抑制劑的主要產(chǎn)品，代表產(chǎn)品為Palbociclib（哌柏西利）、Abemaciclib（阿貝西利）與Ribociclib（瑞波西利）等。

從第一代至如今主流的第三代CDK抑制劑，其發(fā)展方向遵循提高選擇性、降低副作用，行業(yè)發(fā)展速度有目共睹。然而現(xiàn)階段CDK抑制劑原則上也并非完美，比如日益凸顯的耐藥性問(wèn)題。

第四代CDK：CDK2抑制劑滿足迫切需求

如上文所述，盡管以CDK4/6抑制劑為首的第三代CDK抑制劑在臨床上取得了成功，但隨著時(shí)間的推移，這些抑制劑的原發(fā)性和獲得性耐藥性大幅增加，一定程度上限制了功效。

而導(dǎo)致CDK4/6抑制劑耐藥的機(jī)制多種多樣，比如①Rb基因缺失或表達(dá)下調(diào)、②細(xì)胞周期蛋白Cyclin E過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致CDK2活化和Rb磷酸化的恢復(fù)、③CDK6過(guò)表達(dá)、④PI3K/AKT/mTOR通路的激活、⑤FGFR1上調(diào)誘導(dǎo)PI3K/AKT/mTOR和MAPK通路的激活。

其中，“CDK2活化”被認(rèn)為是抑制耐藥的最主要機(jī)制之一。而CDK2作為細(xì)胞從G1晚期過(guò)渡到S和G2期的重要驅(qū)動(dòng)因素，其對(duì)正常細(xì)胞增殖的影響卻相對(duì)較小。因此，“選擇性CDK2抑制劑”理論上可以有效治療CCNE1擴(kuò)增腫瘤和CDK4/6i耐藥乳腺癌，且最大限度地減少臨床毒性。

目前，CDK2已被提議作為多種癌癥的治療靶標(biāo)，例如KRAS驅(qū)動(dòng)的肺癌、MYC擴(kuò)增的神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤、急性髓性白血病、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、前列腺癌和乳腺癌等。

綜上，鑒于目前CDK4/6雙靶點(diǎn)抑制劑毒副作用與耐藥問(wèn)題，CDK2抑制劑成為了現(xiàn)階段解決問(wèn)題的關(guān)鍵，開(kāi)發(fā)一個(gè)選擇性的CDK2激酶抑制劑，可能是目前臨床上迫切且必須得臨床需求，也預(yù)示CDK2抑制劑或可成為“第四代CDK抑制劑”。

賽道角逐：CDK抑制劑玩家數(shù)量暴漲

然而，嚴(yán)峻現(xiàn)實(shí)之下，早期CDK2抑制劑雖在臨床前期展現(xiàn)出優(yōu)秀的抗腫瘤潛力，但由于CDK家族成員間存在高度的序列同源性，其選擇性卻存在嚴(yán)重的不足，繼而引發(fā)了較高的不良反應(yīng)。因此，關(guān)于“下一代CDK2抑制劑”的研發(fā)再次回到了困擾整個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的關(guān)鍵點(diǎn)，即如何提高藥物的選擇性？

直至近年，隨著靶向藥物設(shè)計(jì)技術(shù)的突破，高選擇性CDK2抑制劑憑借“精準(zhǔn)打擊腫瘤細(xì)胞、降低脫靶毒性”的優(yōu)勢(shì)脫穎而出，多款候選藥物在臨床研究中展現(xiàn)出亮眼療效，為腫瘤治療開(kāi)辟了新的精準(zhǔn)賽道。

一者，CDK2成為了各大國(guó)際性會(huì)議上的熱門(mén)靶點(diǎn)，MNC與Biotech爭(zhēng)先披露其核心CDK2抑制劑的臨床結(jié)果：

ASCO 2023大會(huì)上，Pfizer公開(kāi)了其選擇性CDK2抑制劑Tagtociclib在晚期實(shí)體瘤和HR+/HER2-乳腺癌患者中的初步積極臨床結(jié)果：在先前接受過(guò)CDK4/6i治療后病情進(jìn)展的HR+/HER2-mBC患者中，經(jīng)大量治療后顯示出抗腫瘤活性。
AACR 2024大會(huì)上，阿斯利康首次公開(kāi)CDK2抑制劑AZD8421的具體信息。
ASCO 2025大會(huì)上，Incyte公布了其選擇性CDK2抑制劑INCB123667治療卵巢癌的I期研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，90例患者經(jīng)不同劑量治療后，客觀緩解率（ORR）為21.1%（19/90），其中4例為完全緩解，15例為部分緩解。
ASCO 2025大會(huì)上，百濟(jì)神州首次公布了其高選擇性CDK2抑制劑BG-68501的首次人體1a/b期劑量遞增/擴(kuò)展研究數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示BG-68501表現(xiàn)出良好的安全性/耐受性。

二者，全球范圍內(nèi)關(guān)于CDK2抑制劑的并購(gòu)與管線交易也日益頻繁，國(guó)內(nèi)外前沿藥企均一定程度上看好該領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展。

2023年6月1日，Bayer收購(gòu)了Cedilla Therapeutics的CDK2抑制劑管線，獲得了該公司CyclinE1/CDK2復(fù)合物抑制劑的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全部權(quán)利。
2023年11月21日，百濟(jì)神州引進(jìn)了Ensem Therapeutics的ETX-197(臨床前)的全球獨(dú)家許可，總交易額13.3億美元。
2024年1月4日，Avenzo Therapeutics引進(jìn)了國(guó)內(nèi)安銳生物的“潛在BIC”的CDK2抑制劑ARTS-021與另一個(gè)臨床前項(xiàng)目的獨(dú)家選擇權(quán)，首付款4000萬(wàn)美元，總交易額超10億美元。
2024年9月30日，銳格醫(yī)藥與羅氏旗下基因泰克就兩款CDK抑制劑達(dá)成收購(gòu)協(xié)議，其中QR-6401是一款CDK2抑制劑，而RGT-419B則是一款CDK2/4/6/抑制劑，針對(duì)HR+/HER2-乳腺癌。
2025年6月25日，吉利德（Gilead Sciences）與Kymera Therapeutics宣布，雙方已達(dá)成一項(xiàng)獨(dú)家選擇權(quán)和許可協(xié)議，以加速開(kāi)發(fā)和商業(yè)化一種靶向細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶2（CDK2）的新型分子膠降解劑（MGD）項(xiàng)目。該項(xiàng)目在腫瘤治療領(lǐng)域具有廣泛潛力，包括乳腺癌和其他實(shí)體瘤。

資本+藥企的組合之下，近年來(lái)CDK2抑制劑領(lǐng)域迅速發(fā)展，據(jù)“藥智數(shù)據(jù)”顯示，目前全球管線上，尚無(wú)任何一款CDK2抑制劑獲批上市，且僅有Incyte的INCB123667進(jìn)入了臨床III期，其余管線均處于臨床前期（I/II期）階段。

數(shù)據(jù)來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)（如有錯(cuò)誤請(qǐng)指正）

而隨著CDK2靶點(diǎn)領(lǐng)域的玩家數(shù)量的進(jìn)一步上漲，越來(lái)越多藥企與資本不再滿足于常規(guī)抑制劑與單靶點(diǎn)藥物，領(lǐng)域內(nèi)逐漸出現(xiàn)越來(lái)越多差異化的創(chuàng)新療法，比如CDK2 PROTAC、CDK2分子膠以及CDK2多靶藥物。

未來(lái)：CDK2邁向多元化技術(shù)路線

為了克服傳統(tǒng)CDK4/6抑制劑產(chǎn)生的選擇性與耐藥性問(wèn)題，也為了與諸多CDK2常規(guī)產(chǎn)品體現(xiàn)差異化，CDK2抑制劑的未來(lái)發(fā)展呈現(xiàn)出多維度的創(chuàng)新趨勢(shì)：研發(fā)逐漸偏向分子膠、PROTAC（蛋白降解靶向嵌合體）與多靶點(diǎn)方向。而三者間顯著具備其自身多重優(yōu)勢(shì)，比如延長(zhǎng)靶點(diǎn)抑制、靶向“不可成藥”蛋白以及克服由靶蛋白結(jié)合位點(diǎn)突變等。

① CDK2多靶藥物：

雖然，CDK4/6抑制劑在國(guó)內(nèi)外各大指南中均已成為晚期激素受體陽(yáng)性乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，且CDK2抑制劑也被證明是解決傳統(tǒng)CDK抑制劑耐藥的關(guān)鍵載體，但目前來(lái)看，其單藥在臨床上療效整體不佳，因此領(lǐng)域發(fā)展短時(shí)間內(nèi)只能依靠藥物聯(lián)用與多靶點(diǎn)策略。

相關(guān)研究表明也證明，同時(shí)靶向CDK2、CDK4及CDK6有望在一定程度上克服 CDK4/6抑制劑耐藥問(wèn)題，增強(qiáng)抗腫瘤療效。

近期美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）官方雜志CLINICAL CANCER RESEARCH公布了 CDK2/4/6三靶點(diǎn)抑制劑PF-0687360的首個(gè)人體臨床研究結(jié)果，為破解CDK4/6抑制劑耐藥提供了新的臨床證據(jù)。而另一方面，正大天晴的庫(kù)莫西利（Culmerciclib）作為中國(guó)藥企自主研發(fā)的CDK2/4/6抑制劑，也被證實(shí)對(duì)CDK2具有高抑制活性，同時(shí)對(duì)CDK4具有高度選擇性，對(duì)CDK6抑制力較弱，因此理論上的副作用相對(duì)更低。

而在CDK2/4/6三靶點(diǎn)抑制劑外，以Cyclacel公司的CYC065為代表的CDK2/9抑制劑也是首批進(jìn)入臨床的高選擇性第二代CDK2抑制劑之一，相比傳統(tǒng)CDK抑制劑，其生物利用度高，耐受性良好，患者依從性佳。在二期數(shù)據(jù)不足以支持其在患者群體中作為單藥繼續(xù)開(kāi)發(fā)的情況下，與CDK4/6抑制劑聯(lián)用的可能性卻依舊存在。

② PROTAC：

PROTACs通過(guò)利用細(xì)胞的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解目標(biāo)蛋白，為癌癥治療提供了一種獨(dú)特的方法，并克服了傳統(tǒng)CDK抑制劑的局限性，如耐藥機(jī)制和脫靶效應(yīng)。目前其針對(duì)CDK2、CDK4/6、CDK5、CDK8、CDK9和CDK12/13等CDK成員的PROTACs已經(jīng)取得了顯著進(jìn)展。

今年，Kymera開(kāi)發(fā)了一類(lèi)對(duì)CDK2具有高選擇性的降解劑，并發(fā)現(xiàn)其作用機(jī)制意外地同時(shí)誘導(dǎo)了Cyclin E1的降解，并在幾乎不降解CDK1的濃度下即可完全抑制RB蛋白磷酸化。相較于小分子抑制劑，該降解劑對(duì)CDK2的效力和選擇性提升，能夠以更高的特異性抑制CCNE1擴(kuò)增癌細(xì)胞的增殖活性。此外，CDK2與Cyclin E1的降解機(jī)制還可使帕博西利耐藥（Pa）乳腺癌細(xì)胞重新發(fā)生細(xì)胞周期阻滯。通過(guò)口服給藥，他們證實(shí)了該降解劑能實(shí)現(xiàn)強(qiáng)效且持久的RB通路抑制，抑制CCNE1擴(kuò)增腫瘤生長(zhǎng)所必需的條件。

2025年6月25日，吉利德科學(xué)和Kymera Therapeutics已宣布簽訂獨(dú)家選擇權(quán)和許可協(xié)議，以加快一種新型分子膠降解劑（MGD）計(jì)劃的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，該計(jì)劃針對(duì)具有廣泛腫瘤治療潛力的細(xì)胞周期依賴(lài)性激酶2（CDK2），包括乳腺癌癥和其他實(shí)體瘤。

盡管取得了這些進(jìn)展，但PROTACs的開(kāi)發(fā)仍面臨挑戰(zhàn)，包括選擇合適的E3連接酶、提高選擇性、減少脫靶效應(yīng)以及改善藥代動(dòng)力學(xué)特性和細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。

③ 分子膠：

分子膠作為另一種靶向蛋白降解策略，通過(guò)增強(qiáng)靶蛋白與E3連接酶之間的相互作用來(lái)促進(jìn)其降解，CDK2分子膠能夠選擇性降解CDK2，導(dǎo)致E2F下游蛋白的減少和增殖的抑制，其與CDK2抑制劑有著不同的作用機(jī)制，被處理細(xì)胞并不存在CCNE1上調(diào)或p-Rb反彈的情況。

例如，(R)-CR8被發(fā)現(xiàn)是一種能夠以納摩爾濃度降解細(xì)胞周期蛋白K的分子膠。另有研究發(fā)現(xiàn)了一種新型分子膠，能夠促進(jìn)CDK12和DDB1之間的連接，從而選擇性降解CDK12。此外，Monte Rosa最近也開(kāi)始重點(diǎn)宣傳其CDK2分子膠項(xiàng)目，其出色的臨床前數(shù)據(jù)，展現(xiàn)其在HR+/HER2-乳腺癌中的治療潛力。

CDK靶向PROTACs和分子膠的臨床轉(zhuǎn)化是癌癥治療的重大突破。2020年，首批PROTAC分子進(jìn)入臨床試驗(yàn)，提供了這種治療方法可行性的初步證據(jù)。目前正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)正在評(píng)估這些化合物在多種癌癥類(lèi)型（包括實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤）中的安全性和有效性。

從理論上看，分子膠相較PROTAC，其成藥性接近小分子抑制劑，但具備更優(yōu)秀的選擇性與耐藥機(jī)制，有望成為未來(lái)CDK2臨床發(fā)展的BIC方向。

小結(jié)

從1992年泛CDK抑制劑的毒副作用桎梏，F(xiàn)lavopiridol、Roscovitine等管線因毒性問(wèn)題屢屢終止。

到2000年特異性CDK抑制劑概念出現(xiàn)，雖提高了靶點(diǎn)選擇性，卻難逃安全性不足問(wèn)題，Dinaciclib、At7519等管線無(wú)緣臨床后期。

再到高選擇性CDK抑制劑顯著提高安全性，哌柏西利、阿貝西利等CDK4/6抑制劑大量上市。

CDK靶向治療的進(jìn)化史，本質(zhì)其實(shí)就是一場(chǎng)對(duì)“精準(zhǔn)抑制腫瘤、降低治療損傷”的持續(xù)求索！而隨著CDK抑制劑領(lǐng)域持續(xù)發(fā)展，耐藥性問(wèn)題逐漸凸顯，新的臨床需求也促使新的藥物類(lèi)型持續(xù)出現(xiàn)，而CDK2抑制劑正是破解臨床痛點(diǎn)的關(guān)鍵抓手。

而本質(zhì)上，以CDK2抑制劑為代表的第四代CDK抑制劑的出現(xiàn)，與之前的發(fā)展軌跡略有不同，請(qǐng)?jiān)瓌t上并不會(huì)短時(shí)間內(nèi)取代第三代CDK抑制劑，更多的仍是對(duì)其后續(xù)耐藥性患者的疊加治療，利大于弊。

至于未來(lái)，多靶點(diǎn)協(xié)同、PROTAC蛋白降解、分子膠靶向結(jié)合等多元化技術(shù)路線能否重塑產(chǎn)品格局，則仍需更多證據(jù)支持。既為耐藥腫瘤患者打開(kāi)生存新通道，也將重塑CDK靶向治療的行業(yè)格局，推動(dòng)腫瘤精準(zhǔn)治療邁入“高效、低毒、抗耐藥”的全新發(fā)展階段。

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