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破冰時刻：如何讓"不可成藥"的G12D突變低頭？時間：2025-11-6 作者：博藥【轉載】 導讀：這對胰腺癌而言，是里程碑式突破。 十八年前，筆者的導師在耶魯實驗室嘗試用早期PROTAC“擊碎”KRAS，這在當時幾乎是“天方夜譚”。分子笨重、通透性差，實驗結果始終令人沮喪，但這段探索是對“不可成藥”堡壘的第一次沖擊。 時間快進十八年。今年德國柏林ESMO年會上，周愛萍教授團隊公布GFH375治療KRAS（G12D）突變胰腺癌的1/2期試驗，交出驚艷答卷：
相比泛KRAS抑制劑RMC-6236在同類患者ORR僅35%，GFH375在二線的58.3%緩解率甚至接近G12C抑制劑在NSCLC中的首秀水平（36-43%）。這對胰腺癌而言，是里程碑式突破。 三個兄弟，三種命運 要理解KRAS（G12D）的新藥挑戰,不妨先看看它與兩個"兄弟"：KRAS（G12C）和KRAS（G12V）的對比。
圖1：揭秘RMC-4998:用"分子膠水"困住癌癥突變蛋白KRAS（G12C）激活態 圖片來源：Science論文10.1126/science.adg9652 KRAS（G12C） 甘氨酸變成半胱氨酸，巰基成為完美“把手”，共價抑制劑鎖定非活性狀態。索托拉西布和阿達格拉西布在NSCLC中ORR達36-43%，但在結直腸癌中僅10-20%，耐藥問題也浮現。 KRAS（G12D） 甘氨酸換成天冬氨酸，鎖定活性構象，幾乎永久“開機”。無半胱氨酸，傳統共價策略失效�？茖W家們探索三條路：
早期臨床ORR多在8%左右，但證明了“可行性”。 KRAS（G12V） 胰腺癌第二常見突變（約30%），暫無專屬抑制劑�，F階段主要依賴泛RAS抑制劑，如RMC-6236，ORR約36%。
圖2：從"專屬武器"到"通用彈藥"：一圖看懂KRAS藥物的進化史（點擊查看大圖） 圖片來源：23年論文Nature(2023) 群雄逐鹿：KRAS（G12D）藥物一覽 讓我們近距離看看這場競賽的主要選手，目前已進入臨床的KRAS（G12D）特異性抑制劑整理在下表中：
數據來源：公開數據整理（如有錯誤請指正） 從上表中我們具體分析三個非共價雙態抑制劑案例。 MRTX1133：先驅者的教訓 Mirati公司的MRTX1133曾被寄予厚望。這個分子在臨床前展現了驚人的活性：在胰腺癌、肺癌和結腸癌模型中誘導腫瘤完全消退。 它的設計理念很清晰：非共價但高特異性地結合KRAS（G12D）的Switch-II口袋，無論活性態還是非活性態一網打盡。2023年初FDA批準了MRTX1133的臨床試驗申請。但好景不長2025年第一季度，Mirati宣布因為"配方和藥代動力學挑戰"終止了這個項目。問題出在口服生物利用度上:藥物在不同患者體內的暴露量變化太大，難以達到穩定的治療濃度。 MRTX1133的失敗是個警鐘,對于KRAS這樣的胞內靶點，光有強效的體外活性還不夠，如何讓藥物穩定、可預測地到達腫瘤細胞才是關鍵。
圖3：可口服的KRAS（G12D）抑制劑9號化合物設計思路及結構 圖片來源：ACS論文 10.1021/acsomega.3c00329 AZD0022：優化后的接棒者 2024年底至2025年初，阿斯利康通過授權合作獲得了AZD0022（由上海祐森健恒公司開發），并迅速推進臨床研究。該分子在保留雙態結合能力的基礎上，重點優化了口服吸收和半衰期。在小鼠、大鼠和犬的藥代動力學研究中，AZD0022展現出良好的口服暴露和較長的半衰期。在結腸癌和胰腺癌模型中，AZD0022聯合EGFR抗體西妥昔單抗可誘導持續的腫瘤消退。 KRAS突變通常使腫瘤對EGFR抑制劑產生耐藥，但先用KRAS抑制劑“解除武裝”，再封鎖EGFR通路，有望產生協同療效。2025年，AZD0022啟動ALAFOSS-01臨床試驗（NCT06599502），納入攜帶G12D突變的實體瘤患者。雖然療效數據尚未公布，但在AACR 2025年會上，AZD0022被列為“地平線新藥”，顯示出業界的高度期待。
圖4：KRAS藥物的結構進化路線（點擊查看大圖） 圖片來源：南方科大Molecular Cance綜述(2025) GFH375：療效突破的黑馬 GFH375（VS-7375）是勁方醫藥與Verastem聯合開發的非共價、雙態抑制劑，其設計理念充分吸取了前人的經驗教訓。所謂"雙態結合"，是指無論KRAS處于活性態（GTP結合）還是非活性態（GDP結合），GFH375都能緊密抓住Switch-II口袋，實現全周期的靶點覆蓋，這種"通殺"策略避免了腫瘤在不同狀態間切換而產生的逃逸機會。 更關鍵的是，在MRTX1133失敗原因的基礎上，GFH375在藥代動力學上進行了針對性優化，在小鼠、大鼠、犬的臨床前研究中展現出良好的口服暴露和半衰期，確保了"體外強，體內也強"的一致性。這種從分子設計到藥代優化的全鏈條考量，正是GFH375能夠后來居上的技術基礎。 2026年上半年，Verastem團隊計劃公布包括聯合治療在內的中期數據，屆時我們將看到GFH375與化療、EGFR抗體的協同效應；如果二線的58.3%緩解率能夠在更大樣本中得到確認，并伴隨持久的PFS和總生存期（OS）獲益，GFH375有望成為PDAC領域首個G12D特異性獲批藥物，改寫"癌中之王"的治療格局。對于那些攜帶G12D突變、在傳統治療下預后黯淡的患者而言，這匹"黑馬"或許正是他們期待已久的希望之光。
圖5：GFG375"雙態通殺"的KRAS(G12D)抑制劑AACR海報（點擊查看大圖） 圖片來源：VERASTEM官網 ASP3082與RMC-9805：降解KRAS探索 如果說上述藥物都是"抑制"KRAS的功能，那么Astellas的ASP3082則選擇"消滅"它。其乃是一個PROTAC:一端結合KRAS（G12D），另一端招募E3泛素連接酶，把突變蛋白標記上"死亡標簽"，送往蛋白酶體降解。 理論上，這種策略有個優勢：不管KRAS處于什么狀態、有什么伴侶蛋白，只要蛋白質本身消失了，所有問題迎刃而解。2024年ESMO會議上，Astellas報告了ASP3082一期試驗的初步結果：在65名可評估患者中，5人出現部分緩解（ORR 8%），胰腺癌亞組有一些未確認的應答。安全性方面，即使在相對高劑量（10-600mg/周）也可接受，患者樣本中確實檢測到了KRAS蛋白的降解。 8%的緩解率雖不足以讓人興奮，但這是"概念驗證"，KRAS（G12D）確實可以被降解，而且有臨床獲益的跡象。Astellas正在開發第二代降解劑ASP4396，并考慮聯合用藥方案。對于這個全新的藥物模式，我們或許需要更多耐心。 而Revolution公司的分子膠水RMC-9805（Zoldonrasib）同時結合活性態（GTP結合）的KRAS（G12D）突變蛋白和細胞內天然存在的親環素A（Cyclophilin A，CypA）蛋白，三方形成穩定的復合物。 這個復合物就像一把鎖，將處于"開機"狀態的KRAS牢牢困住，使其無法與下游效應分子RAF結合，從而斬斷了整條MAPK信號傳導通路。這種"借力打力"的策略已在臨床中得到驗證：在AACR 2025會議上公布的數據顯示，RMC-9805在經治的非小細胞肺癌（NSCLC）患者中達到了令人矚目的61%客觀緩解率（ORR），這一數字甚至超過了許多已獲批靶向藥物的表現。 而在胰腺癌（PDAC）這座"堅城"中，ENA 2024會議披露的數據也顯示了30%的ORR，證實了該藥物在兩大KRAS（G12D）突變"堡壘"中均具備實戰能力。更值得期待的是，基于臨床前研究發現KRAS抑制能讓免疫"冷"腫瘤變"熱"（增加T細胞浸潤），Revolution正積極推進RMC-9805與PD-1抑制劑的聯合試驗，試圖實現"解鎖免疫+精準打擊"的雙重效應�？傊鞍捉到鈩┑某霈F已經為"不可成藥"靶點的開發打開了全新視野：不一定要直接關閉KRAS，也可以通過巧妙的"第三方介入"讓它失去作用。
圖6：KRAS（G12D）抑制劑藥物研發的格局（點擊查看大圖） 圖片來源：勁方官網 KRAS聯合療法正成為新趨勢 在結直腸癌中，KRAS突變導致EGFR單抗失效，但先抑制KRAS再封鎖EGFR，有望恢復療效。 KRAS抑制后，腫瘤微環境改善，T細胞浸潤增加，為與PD-1抑制劑聯合提供了可能。 此外，SHP2、SOS1等通路抑制劑也在嘗試與KRAS藥物聯用，形成“雙重保障”。 在胰腺癌中，FOLFIRINOX或吉西他濱聯合KRAS抑制劑可提升療效，但聯合用藥仍需權衡毒性疊加，最佳組合尚待臨床驗證。在結直腸癌中，KRAS突變使EGFR單抗失效，但先抑制KRAS再封鎖EGFR，有望恢復療效。 KRAS抑制后，腫瘤微環境可能改善，T細胞浸潤增加，為與PD-1抑制劑聯合提供依據。 SHP2、SOS1等通路抑制劑也在嘗試與KRAS藥物聯用，形成“雙保險”。 在胰腺癌中，FOLFIRINOX或吉西他濱聯合KRAS抑制劑可增強療效。 不過，聯合用藥需權衡毒性疊加，最佳組合仍待臨床驗證。 目前，G12D仍在“序章”，但GFH375的58.3%緩解率讓人看到希望。從8%到58.3%，我們用了兩年；從58.3%到治愈，或許還需十年，但方向已明確，患者已經看見曙光，這就是醫藥創新最動人的地方。
圖7：KRAS臨床藥物結構一覽2025版（點擊查看大圖） 圖片來源：Chris De Savi社交媒體 寫在最后 胰腺癌，這位"癌中之王"的全球五年生存率仍不足10%，這意味著，100個患者中，只有不到10個人能看到第五個春天。在這樣殘酷的現實面前，任何能帶來哪怕幾個月生存延長的藥物，都會被患者和家屬視為"最后的稻草"。 阿斯利康、禮來等傳統巨頭的入局，帶來的不僅是資本與資源，更是對這個方向的信心背書；而Revolution Medicines、Astellas等創新公司，則以分子膠水與蛋白降解的全新策略站上了技術前沿。Mirati被BMS收購、拜耳高價并購Kumquat的G12D管線——這些交易背后，是一個共識：哪怕尚無人體數據，只要機制獨特、方向正確，就足以撬動資本與信心。 對生物醫藥投資者而言，未來兩三年將是成敗分明的"收獲期"：成功者估值倍增，失敗者被市場淘汰。但對患者而言，這不是一場投資游戲，而是與死神的賽跑，每一天的等待，都可能意味著一個家庭的破碎。
圖8：胰腺癌市場規模及勁方醫藥靶點布局（點擊查看大圖） 圖片來源：勁方官網 2021年，第一個KRAS抑制劑獲批時，《Nature》評論用了一個詞——"終于（Finally）"。那是40年等待后的釋然，是無數科學家前赴后繼、無數患者用生命鋪就的道路。如今，我們正站在G12D突破的門檻。不同的是，這一次我們擁有更精確的結構解析、更成熟的藥代優化、更大膽的分子設計。 從Mirati的挫折到阿斯利康的接棒，從Revolution的分子膠水到Astellas的蛋白降解，每一步都在拓寬"可藥化"的疆界。而以GFH375為代表的"非共價、靶向ON/OFF雙態"策略，正在用58.3%的二線緩解率告訴世界：這一次，我們不用再等40年。對于那些攜帶G12D突變、在傳統治療下命懸一線的患者，這些臨床試驗不只是數據，而是正在成形的希望。他們不關心ORR是40%還是60%，他們只想知道：這個藥，能不能讓我多陪孩子過一個生日？能不能讓我看到女兒出嫁？能不能讓我再和老伴兒去一次海邊？ 不積跬步，無以至千里；不積小流，無以成江海。從G12C到G12D，從肺癌到胰腺癌，從單藥到聯合：KRAS靶向治療的"黃金時代"才剛剛開始。而每一個臨床試驗數據、每一次分子機制解析、每一位患者的生命延續，都是對下一代研究者最好的激勵。種子已經播下，收獲還在路上。讓我們繼續耕耘，為更多患者點亮希望之光。 參考資料 1. 首個口服KRAS G12D抑制劑前藥的發現。論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsomega.3c0032910.1021/acsomega.3c00329 2. 中國海洋大學報道設計合成靶向KRAS G12D降解劑。論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.5c01034 3. Revolution Medicines公司靶向突變KRAS活性狀態的細胞伴侶化學重塑。論文鏈接10.1126/science.adg9652 4. 周愛萍教授團隊2025年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）報告：Efficacy and safety of GFH375 monotherapy in previously treated advanced KRAS G12D-mutant pancreatic ductal adenocarcinoma. ESMO Congress 2025; 17-21 October, Berlin, Germany. Abstract LBA84. 5. GFG375"雙態通殺"的KRAS(G12D)抑制劑AACR海報 https://www.verastem.com/wp-content/uploads/2025/01/GFH375-poster-for-2024-AACR-Final-20240329.pdf 6. 南方科技大學田君/王杰課題組發表綜述探討RAS靶向治療從“不可成藥”到臨床突破的演進與未來方向 https://mp.weixin.qq.com/s/QPYt5YYa4vSeONdkDy9cgw 7. KRAS 臨床藥物最新匯總 https://mp.weixin.qq.com/s/DszKuRf3mW5qGzyTp6Ojuw 轉載鏈接：https://news.yaozh.com/archive/46250.html 如有侵權請聯系我們，我們將會刪除。 優南推薦產品
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