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烏帕替尼：自免領域小分子靶向藥的“黑馬”傳奇時間：2025-11-5 作者：博藥【轉載】 2019年，一款名為“烏帕替尼”的藥物在全球醫藥市場橫空出世，以勢不可擋之勢開啟了它的“狂飆之路”。從上市之初2019年0.47億美元的銷售額，到2024年一舉突破 59.71億美元，短短五年間增長超百倍，堪稱醫藥行業的銷售奇跡。
數據來源：公開數據整理（如有錯誤請指正） 作為全球小分子靶向藥領域當之無愧的“黑馬”，烏帕替尼的業績爆發并非偶然。它崛起，是一場跨越數十年的科研攻堅，是一次針對行業痛點的精準突破，更是一段在機遇與挑戰中不斷前行的勵志征程。 誕生前提：JAK的“野蠻時代” 嚴格意義上講，烏帕替尼的故事，要從JAK的蛋白家族開始說起。 1994年，兩篇發表于頂級學術期刊《自然》的論文，首次系統性揭示了JAK及其介導的JAK-STAT信號通路在免疫調控中的核心作用——這條通路如同免疫細胞的“指揮中樞”，一旦異常激活，便會引發類風濕關節炎、銀屑病等一系列自身免疫性疾病。這一發現，為長期陷入治療瓶頸的自免領域點亮了新的希望，也拉開了JAK抑制劑研發的序幕。 此后十余年，全球藥企紛紛入局JAK抑制劑賽道。 期間，第一代產品蘆可替尼于2011年問世，成為首個進入臨床的JAK抑制劑；次年（2012年）托法替布緊隨其后，在類風濕關節炎治療領域嶄露頭角。然而，隨著越來越多第一代JAK抑制劑進入臨床階段，其“廣譜抑制性”得致命短板也開始出現，即這類藥物無法精準區分JAK家族的四個亞型（JAK1、JAK2、JAK3、TYK2），在抑制致病信號的同時，也會干擾正常的免疫功能，導致感染、貧血、血脂升高等安全性風險，極大限制了其在臨床中的廣泛應用。 因此，彼時的JAK抑制劑行業亟待一款能實現“精準靶向”的新產品出現，而烏帕替尼的研發，正是瞄準了這一未被滿足的臨床需求。 理想實現：ABT-494的三環的設計 在第一代JAK抑制劑的局限之下，艾伯維團隊將研發目標鎖定在“高選擇性JAK1抑制劑”，相較于其他亞型，JAK1在自免疾病的發病機制中扮演著更關鍵的角色，精準抑制JAK1既能保證療效，又能最大程度降低對其他亞型的影響，從而提升安全性。 具體分子設計上，烏帕替尼在Tofacitinib（托法替布）的結構基礎之上，通過搭建結構篩選出對JAK1有選擇性的三環吡咯并吡嗪骨架，再通過簡單的構效關系（SAR）優化，引入C3位甲基，增強與JAK1的疏水相互作用，添加氟原子和甲基，優化代謝穩定性，最終才得到了烏帕替尼的現有結構。
圖1：Tofacitinib和Upadacitinib的分子結構。 圖片來源：GoDesign 其中，烏帕替尼特殊的三環設計作為其破局的關鍵，環中每個部分均有其獨特作用，協同作用，實現了對JAK1的精準抑制。
最終，相較第一代JAK抑制劑（如托法替尼），烏帕替尼具備了最核心的三大優勢：
在后續體外活性、動物試驗與安全性評估階段，烏帕替尼無論是靶向性、有效性或安全性方面均遠超第一代JAK抑制劑，可謂真正實現了“精準狙擊”，至此該臨床前候選分子才算真正擁有了其研發代號，即ABT-494。 而ABT-494的出現，其意義當然也絕不局限于一個候選藥物的誕生，更標志著JAK抑制劑領域從“廣譜抑制”向“精準靶向”的時代變革，為烏帕替尼后續的臨床推進與市場爆發埋下了伏筆。 臨床攻堅：從實驗室到病床的跨越 2012年，ABT-494正式啟動臨床試驗，開啟了從實驗室走向臨床應用的關鍵征程。據藥智數據臨床歷程圖顯示，其臨床試驗覆蓋全球多個國家和地區，涉及數千名患者，歷時7年完成了從I期到III期的全階段研究，每一步都嚴謹而扎實。 ① 首次臨床實驗（2012年） 2012年12月，ABT-494一項關于評估在健康成人與類風濕關節炎成年受試者安全性、耐受性及PK/PD的臨床I期實驗正式完成登記，歷時363天，于2014年12月公布實驗結果，最終確定30mg為最大耐受劑量，單劑量給藥后，IL-6誘導的STAT3磷酸化抑制率＞90%（持續24小時）。 ② 首次臨床II期（2013年） 2013年10月，ABT-494一項關于評估類風濕關節炎患者在MTX穩定治療期間，對抗TNF生物療法存在反映不足或不耐受情況下的有效性，該臨床II期實驗共計耗時698天，于2016年完成。結果顯示，所有治療患者均達ACR20，其中腫瘤壞死因子應答人群ACR20 73%／ACR50 44%，氨甲喋呤應答人群ACR20 82%／ACR50 50%。 ③ 臨床III期（2015年） 2015年，烏帕替尼的III期臨床提上日程，該實驗（NCT02675426）主要目的評估烏帕替尼（Rinvoq）的療效和安全性，共涉及661例患者。結果顯示烏帕替尼在單藥治療或聯合用藥中均顯示出顯著療效，尤其在未接受過甲氨蝶呤（MTX）治療的患者中表現突出。例如，在SELECT-EARLY試驗（NCT02706873）中，烏帕替尼組第12周ACR50緩解率達48%，顯著高于MTX組的19%。
數據來源：公開數據、FDA公告、烏帕替尼藥品說明書 另外更值得注意的是，隨著烏帕替尼臨床進度的推進，其適應癥種類也在不斷增加，在RA（類風濕關節炎）之后，新增了包括PsA（銀屑病關節炎）、AS（強直性脊柱炎）、UC（潰瘍性結腸炎）與AD（特應性皮炎）在內的諸多自免適應癥方向。加之一系列高質量的臨床數據，為烏帕替尼的上市審批提供了堅實的循證醫學證據，也讓業界對這款“新一代JAK抑制劑”充滿期待。 上市放量：烏帕替尼的“自免領域全景布局” 2019年8月，烏帕替尼迎來了里程碑時刻，其首發適應癥（類風濕關節炎）獲FDA批準上市，標志著該藥正式進入臨床應用階段，也正是此刻開始其正式以“烏帕替尼”之名登陸全球市場。 上市后，艾伯維迅速展開適應癥拓展布局，憑借扎實的臨床數據，烏帕替尼的適應癥版圖不斷擴大。據適應癥布局圖顯示，截至2025年，該藥已在全球范圍內獲批涵蓋類風濕關節炎、銀屑病關節炎、強直性脊柱炎、特應性皮炎、潰瘍性結腸炎、克羅恩病等近10個自免疾病適應癥，成為目前獲批適應癥最廣泛的JAK1抑制劑之一。 從“單一適應癥”到“全景布局”，烏帕替尼的上市策略精準把握了自免疾病患者的多樣化需求。不同自免疾病雖發病部位不同，但核心發病機制均與JAK1信號通路異常相關，這種 “一藥多治” 的特性，不僅降低了研發成本，更讓藥物快速覆蓋了龐大的患者群體，為銷售額的爆發式增長提供了核心動力。 臨床應用：從黑框警告到醫保放量的“破圈之路” 當然，對于一款藥物而言而言，獲批上市還只是開始，如何真正走進臨床、惠及患者，是烏帕替尼實現市場突破的關鍵，過程中的劇情也注定跌宕起伏。 “黑框警告的理性應對”“權威指南推薦”“醫保準入”成為了三大核心推手。 ① 黑框警告：坦誠面對，科學管控風險 所謂的黑框警告是美國FDA對上市藥物采取的一種最嚴重的警告形式，出現在說明書的最前端，用加粗加黑的邊框來顯示，旨在以醒目的標志提醒醫師和患者在藥物使用過程中潛在的重大安全性問題。 但要知道，其實黑框警告≠用藥黑名單，臨床用藥也并非追求完美療效，就整體而言，只要治療收益大于潛在不良反應，那么其藥物價值就存在，在2018年EvaluatePharma發布的報告《EP Vantage 2018 Preview》中，其對全球最暢銷的10款藥物進行了預測，其中，10款藥物中就有8款說明書中帶有黑框警告。 而放眼當下，近幾年爆火的司美格魯肽如今也仍保留著其黑框警告（提示需警惕甲狀腺C細胞腫瘤風險），另外原則上講烏帕替尼之所以被冠以黑框警告其實更多源于“連坐”。 2019年，JAK抑制劑因屢屢出現的安全性問題引行業重點關注，直接導致FDA對JAK抑制劑的審批變得格外嚴格，更關鍵的是，由于FDA認為此類安全風險是JAK類抑制劑藥物的一個普遍問題，包括該類別的口服/外用藥物，所以導致后續療效更可控、安全性更高、不良反應的發生率更低的第二代JAK抑制劑也不得不對標簽進行類似更新。 某種層面來講，烏帕替尼等第二代JAK抑制劑純粹無辜躺槍。 ② 指南推薦：奠定臨床“金標準”地位 當然，是金子總會發光，盡管身受“黑框警告”影響，烏帕替尼仍憑借卓越的療效與安全性數據，迅速獲得全球權威臨床指南的認可。美國風濕病學會（ACR）、歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）、中國類風濕關節炎診療指南等均將其納入推薦用藥，且在“生物制劑或靶向合成抗風濕藥（tsDMARDs）推薦”中位列前列。而在2023年ACR指南中，對于傳統抗風濕藥應答不佳的中重度類風濕關節炎患者，烏帕替尼被推薦為一線tsDMARDs，推薦級別為“強推薦”。 甚至在ECCO（2025）新版指南中，烏帕替尼還是唯一推薦用于CD誘導和維持緩解的JAK抑制劑。 扎實的有效性數據，加之可控的臨床安全性，最后疊加口服用藥的順應性優勢，一時間讓烏帕替尼擁有了幾乎所有權威指南的背書，也使其快速成為臨床治療的“優選方案”，加速了其在臨床中的滲透。 ③ 醫保放量：打破用藥壁壘，惠及更多患者 當然對于患者而言，藥物的有效性與安全屬于期望值，而藥物的可及性與可負擔性卻往往顯得更至關重要。 2022年，烏帕替尼成功納入中國國家醫保目錄，大幅降低了患者的用藥成本。醫保準入后，該藥在中國市場的銷售額實現了“爆發式增長”——據艾伯維中國區數據，2023年烏帕替尼在中國銷售額同比增長超300%，越來越多的自免疾病患者得以用上這款創新藥。 醫保放量不僅推動了藥物的市場普及，更讓其“以患者為中心”的研發初心落到了實處。 新的挑戰：在競爭中謀求“統治級”地位 上市7年，隨著烏帕替尼在全球范圍內的銷售額的持續攀升，其發展也逐漸面臨全新的挑戰，一方面眾多仿制藥眼紅烏帕替尼的銷量與未來市場，試圖從各種角度分的一杯羹，導致其專利懸崖之下一篇混亂；另一方面，隨著基礎研究水平的不斷上漲，烏帕替尼不僅需要面對來自靶點內部競品的市場爭奪，同時也需要不斷警惕其他領域外療法的“跨界”。 ① 專利懸崖下的混戰 報道顯示，現階段以烏帕替尼為首的一系列JAK抑制劑面臨的最大問題其實是“專利到期”。 理論上，托法替布化合物專利應該要在2028年到期、烏帕替尼的核心專利將于 2032年到期，但目前全球范圍內，已有數十家企業正在積極推進烏帕替尼的仿制藥申報。 另一方面，烏帕替尼在國內的專利一直存在某些爭議。自上市以來，它便遭到國內仿制企業的“圍剿”，專利無效訴訟案件頻發，首仿競爭異常激烈，目前國內已有25家企業提交了烏帕替尼的仿制藥上市申請，其中山東齊都的“烏帕替尼緩釋片”首仿申請被拒后，半月時間又再次提交了上市且獲受理。 但可以預見，對于烏帕替尼的仿藥扎堆獲批不過早晚之事。關鍵點在于艾伯維如何應對，最新消息透露，針對2023年底多家仿制藥規避烏帕替尼專利的訴訟，艾伯維公司通過精心構建的多層次專利保護網絡，使得雙方達成和解，確保了仿制藥企在2037年4月之前不推出烏帕替尼仿制藥。 ② 新興療法圍剿 就目前情況來看，烏帕替尼除了專利懸崖逐漸逼近的問題外，其未來競爭格局的“內憂外患”也是又一重大問題。
前者層面，繼第一代與第二代JAK抑制劑之后，如今的第三代JAK抑制劑（變構抑制劑與雙靶抑制劑）似乎更受市場關注。以氘可來昔替尼為例，其作為全球首個TYK2變構抑制劑，不僅靶點選擇性方面更為突出，且也不像其他JAK抑制劑那樣與激酶域（JH1）結合，而是與假激酶域（JH2）結合來引起構象變化，從而阻斷多種免疫介導疾病發病機制的關鍵細胞因子（如IL-23等）的信號傳導。 而得益于獨特的變構抑制機制，氘可來昔替尼可高選擇性抑制TYK2，在充分發揮治療作用的同時，不影響JAK1~3下游介導的正常生理功能，減少了相關不良反應的發生，同時，通過氘代優化，規避了低選擇性代謝產物，進一步確保其高選擇性。 全球關鍵Ⅲ期試驗POETYK PSO-1研究顯示，第16周時氘可來昔替尼組PASI 75應答率為58.4%，顯著高于阿普米司特組的35.1%（P＜0.0001）。
圖2：POETYK PSO-LTE研究中，持續治療4年期間PASI 75/90應答率（點擊查看大圖） 圖片來源：醫學界皮膚頻道 更關鍵的是，在最新的《中國銀屑病生物制劑及小分子藥物治療指南》中，氘可來昔替尼是新增的“小分子藥物”大類中唯一無黑框警告的產品。 后者層面，由于一直以來JAK抑制劑都難以徹底避免的毒性問題，因此如今越來越多研發開始轉向更安全的新藥自免藥物，據Nature上一篇題為Kinase inhibition in autoimmunity and inflammation的文章中，在JAK之外其數量眾多的信號傳導通路，其中不少信號通路的受體蛋白也被作為藥物開發靶標，且有多款抗體類產品成功獲批上市，其中不少是JAK抑制劑的市場勁敵。
圖片來源 : Nature（點擊查看大圖） 例如，針對IL-4、IL-13等靶點的生物藥，是JAK抑制劑多個自免適應癥的重要競爭對手。且這些生物制劑競品目前在自免市場里的表現突出，市場業績也令人刮目相看。 而面對上述局面，艾伯維似乎也早已做好布局，以“擴大版圖、深耕自免市場”的策略積極應對。 小結：自免領域最成功的小分子抑制劑，實至名歸 從JAK激酶的發現，到第一代抑制劑的局限；從74:1的研發突破，到全球多中心臨床試驗的嚴謹驗證；從首個適應癥獲批，到覆蓋十余種自免疾病的全景布局；從指南推薦到醫保放量，再到積極應對競爭挑戰——烏帕替尼的成長之路，是一部科研工作者攻堅克難的勵志史，是一家藥企以創新驅動發展的戰略史，更是一款創新藥從實驗室走向臨床、惠及全球患者的使命史。 如今的烏帕替尼，已不僅是一款銷售額有望突破百億的“重磅炸彈”藥物，更成為了自免領域小分子靶向藥的“標桿”。它的成功證明：真正的創新藥，既要瞄準臨床需求的 “痛點”，也要經得起科學與市場的雙重考驗。 但同時，縱然強如烏帕替尼，在如今這個以創新為主的時代中，其未來競爭格局同樣呈現“內憂外患”的局面。 內憂：需應對JAK抑制劑同類藥物的直接競爭，比如變構抑制劑與雙靶抑制劑為代表的第三代JAK抑制劑，獨特的變構抑制機制，使其不僅具備更高選擇性與安全性，且雙靶點抑制劑的機構也可更全面覆蓋疾病炎癥機制，極大的降低耐藥性風險。 外患：需要IL-4、IL-13等其他靶點方面的生物藥甚至RNA療法等新興療法的圍剿；在JAK之外其數量眾多的信號傳導通路，其中不少信號通路的受體蛋白也被作為藥物開發靶標，例如，針對IL-4、IL-13等靶點的生物藥，正是JAK抑制劑多個自免適應癥的重要競爭對手。 未來，隨著后續藥物研發的推進與適應癥的進一步拓展，烏帕替尼或許將在自免領域書寫更輝煌的傳奇，而它的故事，也將繼續激勵著醫藥行業為“攻克疑難疾病、守護人類健康”而不懈奮斗。 參考來源 1. 樊慧豐,周秀彥.烏帕替尼治療克羅恩病的研究進展[J].中山大學學報(醫學科學版),2023,44(06):925-930.DOI:10.13471/j.cnki.j.sun.yat-sen.univ(med.sci).2023.0606. 2. 何石煥,劉京平.烏帕替尼治療特應性皮炎的研究進展[J].現代醫藥衛生,2022,38(20):3508-3511+3516. 3. 丁海歐,王攀.Janus激酶抑制藥巴瑞替尼和烏帕替尼的藥理機制及臨床應用研究[J].中國臨床藥理學雜志,2023,39(18):2713-2717.DOI:10.13699/j.cnki.1001-6821.2023.18.027. 4.《烏帕替尼：二十年磨一劍的藥物研發傳奇》，newdrugs 5. 烏帕替尼長期安全性再驗證：基于27000患者年研究暴露的新證據，中國醫藥報 6. “重磅炸彈"還是"定時炸彈"？JAK抑制劑二十年激蕩風云錄：從百億神藥到致癌爭議的生死突圍，藥研觀，2025年08月21日 7. JAK抑制劑：自免領域夾縫求生，研發客，2023年02月13日 8. 高·見｜擺脫“黑框警告”，JAK抑制劑或將迎來爆發式增長，高特佳投資，2024年07月24日 9. 全球銷售額top 60的小分子藥物及藥物設計思路，GoDesign，2023年01月26日 轉載鏈接：https://news.yaozh.com/archive/46251.html 如有侵權請聯系我們，我們將會刪除。 優南推薦產品
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